Mario’nun, Mantar Krallığı’nın ötesine geçerek uzayda farklı galaksileri keşfettiği ve kozmik bir maceraya atıldığı hikâyeyi anlatıyor. Mario, Luigi ve arkadaşları, bu kez Mantar Krallığı’nın dışına çıkarak galaksiler arasında geçen bir yolculuğa katılır. Farklı gezegenlerde ilerleyen ekip, yeni karakterlerle karşılaşırken evrendeki dengeyi tehdit eden bir planla da yüzleşir. Bowser ve Bowser Jr.’ın kontrolü ele geçirme girişimi, Mario ve ekibini yıldızlar arası bir mücadeleye sürükler. Yol boyunca karşılarına çıkan engeller ve ittifaklar, bu kez çok daha büyük bir tehdide karşı birlikte hareket etmelerini gerektirir.